Νέα τεχνική στον αγώνα του Alzheimer μπορεί να είναι ασφαλής και να δίνει νέα κατεύθυνση στην μάχη της νόσου
Ο 40χρονος εμφανίστηκε στην κλινική της δρ Mary Malloy με πολύ δυσάρεστα δερματικά συμπτώματα. Τα χέρια, οι αγκώνες, τα αυτιά και τα πόδια του ήταν αλλοιωμένα με αμυχές και πληγές, κάνοντας μέχρι και το περπάτημα δύσκολο. Υπέφερε από μία σπάνια γενετική πάθηση που ονομάζεται δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία, η οποία προκάλεσε ακραία αύξηση της χοληστερόλης, στο βαθμό να έχει επώδυνα δερματικά προβλήματα.
Αλλά υπήρχε και κάτι άλλο σε αυτόν τον ασθενή. Του έλειπε ένα γονίδιο το οποίο, όταν είναι παρόν σε συγκεκριμένη μορφή, αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου του Alzheimer. Η δρ Malloy, η οποίος συν-διευθύνει κλινική του πανεπιστημίου της Καλιφόρνια και οι συνεργάτες της, βρήκαν την ευκαιρία να απαντήσουν σε ένα σημαντικό νευρολογικό αίνιγμα: Μήπως η απουσία του γονιδίου - που ονομάζεται απολιποπρωτεΐνη Ε, ή APOE - βλάψει τον εγκέφαλο;
Εάν ένα άτομο με αυτή τη σπάνια πάθηση λειτουργεί κανονικά, τότε θα ανοίξει μια νέα κατεύθυνση στη θεραπεία της νόσου του Alzheimer. Αυτό θα σήμαινε ότι οι προσπάθειες - που έχουν ήδη διερευνηθεί από τους ειδικούς για την άνοια - για την πρόληψη της νόσου του Alzheimer με τη μείωση, εξάλειψη ή την εξουδετέρωση των συνεπειών της πιο επικίνδυνης εκδοχής της APOE μπορεί να πετύχει χωρίς να προκαλεί άλλα προβλήματα στον εγκέφαλο.
Οι ερευνητές, οι οποίοι ανέφεραν τα ευρήματά τους τη Δευτέρα στο περιοδικό JAMA Neurology, ανακάλυψαν ακριβώς αυτό!
Τα πειράματα στον 40χρονο
Οι επιστήμονες έκαναν άμεσα μια σειρά δοκιμασιών, συμπεριλαμβανομένων γνωστικών εκτιμήσεων, απεικόνισης του εγκεφάλου και αναλύσεις του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Το επίπεδο των βήτα-αμυλοειδούς και ταυ πρωτεϊνών, οι οποίες είναι δείκτες της νόσου του Alzheimer, δεν έδωσε καμία ένδειξη νευρολογικής νόσου. Το μέγεθος του εγκεφάλου του ήταν ανεπηρέαστο και η λευκή ουσία ήταν υγιής. Οι ικανότητες σκέψης και μνήμης του ήταν γενικά φυσιολογικές.
«Η συγκεκριμένη υπόθεση μας αποκαλύπτει ότι θα μπορούμε να ζήσουμε χωρίς APOE στον εγκέφαλο», δήλωσε ο δρ Joachim Herz, νευροεπιστήμονας και μοριακός γενετιστής στο πανεπιστήμιο του Τέξας Southwestern Medical Center, ο οποίος δεν συμμετείχε στην έρευνα. «Έτσι, αν αναπτυχθούν αντι-APOE θεραπείες για τη νόσο Αλτσχάιμερ, δεν θα έχετε να ανησυχείτε για σοβαρές νευρολογικές παρενέργειες».
Η απολιποπρωτεΐνη Ε, η πρωτεΐνη που παράγεται από το γονίδιο APOE, βοηθά στην μεταφορά της χοληστερόλης. Στο αίμα, σύμφωνα με τη δρ Malloy, καθοδηγεί διαφορετικές πρωτεΐνες που περιέχουν χοληστερίνη στο ήπαρ. Στον εγκέφαλο, συνοδεύει τη χοληστερόλη από τους νευρώνες σε ένα χώρο αποθήκευσης, καθώς αλλάζει και στη συνέχεια επιστρέφει την χοληστερόλη στους νευρώνες.
Το γονίδιο ΑΡΟΕ έχει διάφορες μορφές,και μια από αυτές, η παραλλαγή APOE4, είναι ο μεγαλύτερός γνωστός γενετικός παράγοντας κινδύνου για την πιο κοινή μορφή της νόσου του Alzheimer. Άτομα με ένα αντίγραφο του APOE4, περίπου το 20% του πληθυσμού, έχουν μέχρι και πέντε φορές τον κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου του Alzheimer, σε σύγκριση με άτομα χωρίς αυτή την παραλλαγή, να αναπτύξουν την ασθένεια νωρίτερα. Άτομα με δύο αντίγραφα, περίπου 2% του πληθυσμού, έχουν μέχρι και 15 φορές τον κίνδυνο. Περίπου το 90% των ατόμων με δύο αντίγραφα θα αναπτύξουν Αλτσχάιμερ από τη στιγμή που είναι 80 ετών. Μια άλλη μορφή του ΑΡΟΕ γονιδίου, η Ε3, είναι πολύ κοινή, αλλά ενέχει μικρότερο κίνδυνο. Μία τρίτη παραλλαγή, Ε2, είναι σπάνια και είναι η λιγότερο επικίνδυνη.
«Σε ένα χρόνο θα μάθουμε αν ισχύει και στους ανθρώπους»
Ο Δρ Herz, ο οποίος έγραψε ένα κύριο άρθρο σχετικά με τη μελέτη, δήλωσε ότι η πρωτεΐνη που παράγεται από το APOE4 επιβραδύνει τη διαδικασία της εκκαθάρισης του βήτα-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, οδηγώντας στη συσσώρευση των πλακών που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ. Οι πρωτεΐνες που πραγματοποιούνται από τις άλλες παραλλαγές του γονιδίου, ΑΡΟΕ3 και ΑΡΟΕ2, είναι ωφέλιμες ενώ η απουσία οποιασδήποτε APOE, είναι ό,τι καλύτερο για τον εγκέφαλο μας», είπε.
Έτσι, είναι λογικό ότι ένα άτομο με τις ωφέλιμες παραλλαγές του APOE, ή καθόλου, θα έχουν πολύ χαμηλό κίνδυνο της νόσου του Alzheimer. Αρκετοί εμπειρογνώμονες που εργάζονται για τρόπους να μειώσουν την ΑΠΟΕ4 ή να αυξήσουν την ΑΡΟΕ2 στον εγκέφαλο, δηλώνουν ότι τα αποτελέσματα είναι ελπιδοφόρα.
Ο δρ Steven Paul, ένας καθηγητής νευροεπιστήμης στο Weill Cornell Medical College, έχει βρει ότι με τη χρήση γονιδιακής θεραπείας για να εμφυτεύσει ΑΡΟΕ2 σε ποντίκια, «μειώσαμε τη συσσώρευση των πλακών αρκετά αποτελεσματικά και αρκετά γρήγορα, ακόμη και σε ποντίκια που είχαν επίσης APOE4, είπε. Ο Δρ Paul, ο οποίος είναι επικεφαλής της έρευνας και της ανάπτυξης στο Voyager Therapeutics, είπε ότι τώρα μελετά την επίδραση σε πιθήκους. «Αν όλα πάνε καλά, σε ένα έτος θα μπορούσαμε να σκεφτόμαστε σοβαρά αν ισχύει το ίδιο στους ανθρώπους».
Έρευνα με επικεφαλής τον δρ David Holtzman, πρoέδρου του τμήματος νευρολογίας στο Washington University School of Medicine στο Σεντ Λούις, διαπίστωσε ότι όταν δόθηκε ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που μειώνει APOE σε ποντίκια με πλάκες αμυλοειδούς, τα πειραματόζωα ανέπτυξαν λιγότερες πλάκες, ενώ καθάρισαν και μερικές από αυτές στο μυαλό τους.
Η πρώτη περίπτωση που μελετήθηκε
Δεκαετίες πριν, πριν γίνει γνωστή η σύνδεση με Αλτσχάιμερ, εκθέσεις σχετικά με μια χούφτα ανθρώπων χωρίς APOE, διαπίστωσαν ότι πέρα από τις σωματικές παρενέργειες της εξαιρετικά υψηλής χοληστερόλης, όλες οι υπόλοιπες λειτουργίες εμφανίστηκαν φυσιολογικές. Αλλά ο 40χρονος άνδρας, ο οποίος ζει στην Καλιφόρνια και είναι παντρεμένος με τρία παιδιά, είναι η πρώτη τεκμηριωμένη περίπτωση χωρίς ΑΡΟΕ που κατάφεραν οι επιστήμονες να κάνουν πολλαπλά τεστ για την εγκεφαλική του υγεία.
«Το εύρημα αυτό είναι σημαντικό», δήλωσε ο δρ Holtzman. Δείχνει ότι «είναι απίθανο το APOE να είναι το κλειδί για τη φυσιολογική ανάπτυξη του εγκεφάλου και τη λειτουργία του γενικότερα, καθώς υπάρχουν και άλλες πρωτεΐνες που μπορούν να αντισταθμίσουν εν τη απουσία του». Το γεγονός ότι ο ασθενής είναι σχετικά νεαρός κάνει τα αποτελέσματα λίγο λιγότερο ισχυρά, επειδή η συσσώρευση αμυλοειδούς σε άτομα με κίνδυνο για Αλτσχάιμερ αρχίζουν αργότερα στη ζωή.
Αλλά ο Δρ Herz είπε, «με βάση όσα γνωρίζουμε σήμερα, θα έλεγα ότι αυτός ο ασθενής δεν είναι πιθανό να πάθει Αλτσχάιμερ». Η δρ Malloy εργάζεται για να θεραπεύσει το πρόβλημα χοληστερίνης του ανθρώπου, το οποία έχει βελτιωθεί ελάχιστα παρά την φαρμακευτική αγωγή και την υγιεινή διατροφή. Ο δρ Paul και άλλοι είπαν ότι οι αντι-APOE θεραπείες θα πρέπει να στοχεύσουν ευρείες περιοχές του εγκεφάλου, χωρίς να διασχίζουν το φράγμα αίματος-εγκεφάλου και την κυκλοφορία στο ήπαρ. Θεωρούν ότι έχουν έναν αρκετά ρεαλιστικό στόχο.
